GD2

Nature 603권, 934~941페이지(2022)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

미만성 내인성 교교종(DIPG) 및 기타 H3K27M 돌연변이 미만성 정중선 신경교종(DMG)은 중추신경계의 보편적으로 치명적인 소아 종양입니다1. 우리는 이전에 디시알로강글리오시드 GD2가 H3K27M 돌연변이 신경아교종 세포에서 고도로 발현된다는 사실을 밝혔으며 GD2 지향 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포2의 유망한 전임상 효능을 입증하여 인간 최초의 1상 임상 시험에 대한 근거를 제공했습니다. (NCT04196413). CAR T 세포 유발 뇌간 염증은 폐쇄성 수두증, 두개내압 증가 및 위험한 조직 이동을 초래할 수 있으므로 신경병 치료 예방 조치가 통합되었습니다. 여기에서는 용량 수준 1(kg당 1×106개의 GD2-CAR T 세포를 정맥 내 투여)에서 GD2-CAR T 세포로 치료한 H3K27M 돌연변이 DIPG 또는 척수 DMG 환자 4명의 임상 경험을 제시합니다. 임상적 이점을 보인 환자는 뇌실내로 투여되는 후속 GD2-CAR T 세포 주입에 적합했습니다3. 독성은 주로 종양의 위치와 관련이 있으며 집중적인 지지요법을 통해 회복될 수 있습니다. 표적 내, 종양 외 독성은 관찰되지 않았습니다. 환자 4명 중 3명은 임상적 및 방사선학적 개선을 보였습니다. 혈장과 뇌척수액에서 전염증성 사이토카인 수치가 증가했습니다. CAR T 세포 제품과 뇌척수액의 65,598개 단일 세포에 대한 전사체 분석을 통해 참가자와 투여 경로 간의 반응에 대한 이질성이 밝혀졌습니다. 이러한 초기 결과는 H3K27M 돌연변이 DIPG 또는 척수 DMG 환자를 위한 치료 접근법의 가능성을 강조합니다.

K27M을 특징으로 하는 뇌교 및 척수 DMG가 있는 어린이 및 젊은 성인에서 자가 GD2-CAR T 세포(GD2 결합 도메인, 4-1BB 공동자극 도메인 및 CD3Ζ 신호전달 도메인 포함)에 대한 이 I상 용량 증량 시험 히스톤 H3(H3K27M)을 코딩하는 유전자의 돌연변이는 제조 타당성, 안전성 및 내약성을 평가하고 최대 허용 용량 또는 권장 2상 용량을 식별하는 일차 목적으로 설계되었습니다(그림 1a, b). 임상 활성 평가는 2차 목표였으며 반응의 바이오마커를 식별하는 것이 탐색적 목표였습니다. 우리는 중추신경계(CNS) 질환 부위에서 CAR T 세포 매개 염증과 관련된 신경학적 증상이 발생할 것으로 예상했으며, 이를 종양 염증 관련 신경독성(TIAN)이라고 했습니다. TIAN과 관련된 위험을 완화하기 위해 우리는 부피가 큰 시상 또는 소뇌 종양이 있는 환자를 제외하고, 두개내압(ICP)을 모니터링하기 위해 DIPG 환자에게 Ommaya 저장소를 배치하도록 요구했으며, 뇌척수액(CSF) 제거를 통합하는 TIAN 독성 관리 알고리즘을 도입했습니다. ) Ommaya, 고장성 식염수, 항사이토카인제 및 코르티코스테로이드를 통해.

a, GD2–4-1BB–CD3Ζ CAR 회로도. TM, 막횡단 도메인. b, 임상시험 설계의 개요. D0, 0일; LD, 림프 고갈 화학 요법. c, DIPG(DIPG-1)를 사용한 참가자 1의 사후 검사. 왼쪽에서 오른쪽으로: 헤모톡실린 및 에오신 염색; CD3 면역조직화학(갈색); GD2-CAR mRNA 점점(분홍색; 모든 세포에 대한 헤마톡실린 대조염색은 파란색); 및 GD2 항원(파란색) 면역조직화학(갈색의 H3K27M+ 핵). d, DIPG-1의 부검 샘플에서 얻은 GD2-CAR DNA에 대한 qPCR은 종양 관련 중뇌 및 교뇌에 GD2-CAR의 존재를 나타내지만 치료되지 않은 개인(대조군)의 관련되지 않은 피질이나 뇌 조직에서는 그렇지 않습니다. iv 주입 후 척수 DMG(척수 DMG-1)가 있는 환자 1의 측두엽 종양을 절제하면 GD2-CAR DNA의 존재가 드러납니다. 데이터는 평균 ± sem, n = 각 샘플에 대한 3개의 기술 복제를 나타냅니다. e, iv 주입 전과 4주 후 DIPG(DIPG-2)를 ​​사용한 참가자 2의 MRI 스캔(하부 뇌교 수준에 표시된 축 T2)(맨 위 줄). icv 주입 전과 주입 후 2주 동안의 MRI 스캔도 표시됩니다(하단 행). 각 주입 후에 종양 크기의 감소가 관찰됩니다(빨간색 화살표). f, DIPG-2의 사진은 icv 주입 2주 후 왼쪽 안면 강도의 상당한 개선을 보여줍니다. 사진은 사전 동의를 받아 획득하고 게시되었습니다. 회로도는 BioRender.com으로 작성되었습니다.